RESIST- 1 in RESIST- 2 sta potekajoči, randomizirani, odprti, multicentrični raziskavi, v katerih sodelujejo naključno izbrani HIV- pozitivni bolniki, ki so v preteklosti že prejemali zdravila iz treh skupin. V njih vrednotijo zdravljenje z zdravilom APTIVUS ob hkratnih majhnih odmerkih ritonavirja (500 mg/ 200 mg dvakrat na dan) in sočasnem optimiziranem osnovnem režimu zdravljenja (OBR), ki je za vsakega bolnika individualno opredeljeno na podlagi testiranja genotipske odpornosti in anamneze.

Profil neželenih učinkov pri otrocih in mladostnikih temelji na združenih podatkih o varnosti zdravila, zajetih v dveh študijah (APV29005 in APV20003), v katerih je 126 z virusom HIV- 1 okuženih oseb, starih od 2 do 18 let, prejemalo fosamprenavir skupaj z ritonavirjem in ob sočasnem zdravljenju z NRTI- ji (za informacijo o režimih odmerjanja za posamezne starostne skupine glejte poglavje 5. 1).

V študiji so raziskovali učinkovitost in varnost dveh različnih shem mesečnega odmerjanja degareliksa z začetnim odmerkom 18 240 mg (40 mg/ ml), ki so mu sledili subkutano dani vsakomesečni odmerki po 160 mg (40 mg/ ml) ali 80 mg (20 mg/ ml), v primerjavi z vsakomesečnim intramuskularnim dajanjem levprorelina v odmerku 7, 5 mg pri bolnikih z rakom prostate, zaradi katerega je bilo potrebno zdravljenje z deprivacijo androgenov.

Pri bolnikih v študiji APV30002, ki predhodno še niso uporabljali protiretrovirusnih zdravil, je bilo dokazano, da je fosamprenavir (1. 400 mg), dan enkrat dnevno v kombinaciji z ritonavirjem (200 mg) kot del zdravljenja, ki je vključevalo še abakavir (300 mg dvakrat dnevno) in lamivudin (150 mg dvakrat dnevno), v 48 tednih enako učinkovit kot nelfinavir (1. 250 mg), dan dvakrat dnevno v kombinaciji z abakavirjem (300 mg dvakrat dnevno) in lamivudinom (150 mg dvakrat dnevno).

41 kot del zdravljenja, ki je vključevalo še abakavir (300 mg dvakrat dnevno) in lamivudin (150 mg dvakrat dnevno), v 48 tednih enako učinkovit kot nelfinavir (1. 250 mg), dan dvakrat dnevno v kombinaciji abakavir (300 mg dvakrat dnevno) plus lamivudin (150 mg dvakrat dnevno).

Pri adjuvantnem zdravljenju so proučevali tudi tedensko dajanje zdravila Herceptin (uvajalni odmerek 4 mg/ kg telesne mase, nato 2 mg/ kg telesne mase vsak teden eno leto) skupaj s paklitakselom (danim tedensko (80 mg/ m2) ali vsake tri tedne (175 mg/ m2) skupno 12 tednov) po 4 ciklih antraciklina in ciklofosfamida (doksorubicin 60 mg/ m2 v obliki hitre intravenske infuzije in ciklofosfamid 600 mg/ m2 v 20−30 minutah).

Za tretjo fazo delovnega programa člen 10(3) Uredbe (ES) št. 451/2000 določa, da mora Komisija v Uredbi, ki mora biti sprejeta skladno z drugim pododstavkom člena 8(2) Direktive 91/4141/EGS, sprejeti podrobna pravila glede predložitve popolne dokumentacije, roka(-ov) za predložitev in sistem pristojbin za zadevne aktivne snovi.

Vlagatelj je v obrazložitev zakaj odstopanja od smernic ICH za klinične preiskave zdravil za pediatrično populacijo (CPMP/ ICH/ 2711/ 99) in zakaj razlikovanje med novorojenci, starimi od 0 do 14 ter od 15 do 28 dni, namesto bolj splošne opredelitve novorojencev kot " do 28 dni po rojstvu ", predložil številne objavljene članke in različne uporabljene režime odmerjanja.

Z manjšim odmerkom fosamprenavirja 300 mg dvakrat na dan in manj pogosto uporabo ritonavirja 100 mg enkrat na dan je bila pri osebah s hudo okvaro jeter (ocena po Child- Pughu 10- 13) dosežena 19 % manjša Cmax amprenavirja v plazmi, 23 % manjša AUC(0- 12) in 38 % manjša C12, a podobna C12 nevezanega plazemskega amprenavirja kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter.

V drugi študiji, v katero so bili vključeni bolniki po ledvični presaditvi, stari ≤ 20 let, in ki je bila namenjena za oceno varnosti postopnega zmanjševanja odmerka kortikosteroidov (z začetkom šest mesecev po presaditvi) iz imunosuporesivnega režima zdravljenja, začetega ob presaditvi, ki je vključeval polno imunosupresijo z zdravilom Rapamune in z zaviralcem kalcinevrina sočasno z indukcijo basiliksimaba, so pri 19 (6, 9 %) od 274 vključenih bolnikov poročali o razvoju potransplantacijske limfoproliferativne bolezni (PTLD).

Upoštevajoč to dejstvo in objavljene podatke o farmakokinetiki natrijevega salicilata pri teletih ter pomembne razlike v koncentracijah po zdravljenju pri posameznih prašičih2, morajo imetniki dovoljenj za promet ustrezno utemeljiti, da so terapevtske koncentracije določene in se vzdržujejo tudi po peroralni uporabi zdravila

Pri osebah z zmerno jetrno okvaro (ocena po Child- Pugh- u 7- 9) se predvideva, da bo nižji odmerek fosamprenavirja 450 mg dvakrat na dan v kombinaciji z manjšo pogostnostjo odmerjanja ritonavirja v odmerku 100 mg enkrat na dan zagotovil podobne plazemske vrednosti Cmax in AUC(0- 12) amprenavirja, vendar pa približno 35 % nižje vrednosti C12 skupnega amprenavirja v plazmi in približno 88 % višje vrednosti C12 nevezanega amprenavirja v plazi kot pri osebah z normalnim delovanjem jeter pri standardnem režimu odmerjanja fosamprenavirja v kombinaciji z ritonavirjem 700 mg / 100 mg dvakrat na dan.

Pri bolnikih, ki so se predhodno že zdravili s protiretrovirusnimi zdravili Študija 045 je randomizirana, multicentrična študija, ki primerja REYATAZ (300 mg enkrat na dan) + ritonavir (100 mg enkrat na dan) z zdravilom REYATAZ (400 mg enkrat na dan) + sakvinavirjem v mehkih želatinskih kapsulah (1. 200 mg enkrat na dan) ter lopinavirjem + ritonavirjem (400/ 100 mg v fiksni kombinaciji v odmerku dvakrat na dan), vse v kombinaciji s tenofovirjem (glejte poglavji 4. 5 in 4. 8) ter NZRT pri 347 (od 358 randomiziranih) bolnikih z virološko neuspešnim zdravljenjem z eno ali več predhodnimi shemami, ki so obsegale vsaj en zaviralec proteaz, NZRT in NNZRT.

Sheme zdravljenja, ki so ustrezale gornjim merilom, so bile naslednje: standardni odmerek zaviralca protonske črpalke, dvakrat dnevno, ter: • metronidazol, 400 mg (tinidazol, 500 mg) dvakrat dnevno, + klaritromicin, 250 mg dvakrat dnevno • amoksicilin, 1000 mg dvakrat dnevno, + klaritromicin, 500 mg dvakrat dnevno (priporočeno, kadar je možna odpornost na metronidazol); • amoksicilin, 500 mg trikrat dnevno, + metronidazol, 400 mg trikrat dnevno (priporočeno, kadar je verjetna odpornost na klaritromicin); Od takrat so bili na razpolago dani novi podatki zaradi katerih je bilo potrebno smernice posodobiti, da bi tako zagotovili praktična priporočila za obvladovanje, ki bi bila sprejemljiva po vsej klinični praksi, tako v osnovnem zdravstvu kot na specialistični ravni.

Izobraževalni material za zdravnika mora vsebovati naslednje ključne sestavine: • Povzetek glavnih značilnosti zdravila; • Opomnik z naslednjimi ključnimi sporočili: o potrebnost meritve kreatinina v serumu pred zdravljenjem z zdravilom Aclasta, o priporočilo, da se zdravila Aclasta ne sme uporabljati pri bolnikih z očistkom kreatinina < 35 ml/ min, o kontraindikacije med nosečnostjo in dojenjem zaradi možne teratogenosti, o potrebo po zagotovitvi primerne hidriranosti bolnika, o potrebnost počasnega infundiranja zdravila Aclasta v času, ki ni krajši od 15 minut, o shemo odmerjanja enkrat letno, o priporočilo o zadostnem vnosu kalcija in vitamina D v zvezi z uporabo zdravila Aclasta, o potrebnost ustrezne telesne dejavnosti in zdrave prehrane ter odsotnosti kajenja; • Komplet podatkov o zdravilu za bolnika.

a) teoriji in osnovnih načelih kirurških posegov in resekcije malignih gliomov, vodenih s fluorescenco zdravila Gliolan, vključno z metodami za identifikacijo elokventnih območij; b) navodilih za uporabo fluorescenčnega mikroskopa, vključno s pastmi in prepoznavanjem težav, ki bodo podana na mestu tečaja; c) diferenciaciji intenzitete fluorescence, ohranjanju varne razdalje od elokventnih izrazitih območij itd. d) praktični izvedbi kirurgije, vodene s fluorescenco zdravila Gliolan (vključno s sodelovanjem pri vsaj enem primeru uporabe zdravila Gliolan pri kirurškem posegu, vodenim s fluorescenco v operacijski sobi, z navodili za uporabo mikroskopa in video- prikazom resekcije, vodene s fluorescenco); e) trenutnem razumevanju prednosti in tveganj citoreduktivne kirurgije pri obravnavanju bolnikov z malignimi gliomi; f) teoretični osnovi kopičenja porfirina v malignih gliomih; g) tehničnih načelih uporabe zdravila Gliolan pri resekciji, vodeni s fluorescenco; h) načinih za identifikacijo ustreznih kandidatov za kirurške posege, vodene s fluorescenco in uporabo zdravila Gliolan; i) uporabi ustreznih odmerkov zdravila Gliolan in časovnem režimu ter o razumevanju pomena sočasne uporabe kortikosteroidov;

a) teoriji in osnovnih načelih kirurških posegov in resekcije malignih gliomov, vodenih s fluorescenco zdravila Gliolan, vključno z metodami za identifikacijo elokventnih območij; b) navodilih za uporabo fluorescenčnega mikroskopa, vključno s pastmi in prepoznavanjem težav, ki bodo podana na mestu tečaja; c) diferenciaciji intenzitete fluorescence, ohranjanju varne razdalje od elokventnih izrazitih območij itd. d) praktični izvedbi kirurgije, vodene s fluorescenco zdravila Gliolan (vključno s sodelovanjem pri vsaj enem primeru uporabe zdravila Gliolan pri kirurškem posegu, vodenim s fluorescenco v operacijski sobi, z navodili za uporabo mikroskopa in video- prikazom resekcije, vodene s fluorescenco); e) trenutnem razumevanju prednosti in tveganj citoreduktivne kirurgije pri obravnavanju bolnikov z malignimi gliomi; f) teoretični osnovi kopičenja porfirina v malignih gliomih; g) tehničnih načelih uporabe zdravila Gliolan pri resekciji, vodeni s fluorescenco; h) načinih za identifikacijo ustreznih kandidatov za kirurške posege, vodene s fluorescenco in uporabo zdravila Gliolan; i) uporabi ustreznih odmerkov zdravila Gliolan in časovnem režimu, ter o razumevanju pomena sočasne uporabe kortikosteroidov; j) identifikaciji bolnikov s tveganjem za nevrološke deficite pri resekciji, vodeni s fluorescenco z uporabo zdravila Gliolan, s posebnim poudarkom na afazijah in drugih kritičnih deficitih; k) tehnikah zmanjševanja intraoperativnega tveganja (mikrokirurška tehnika, nevrofiziološki nadzor, izbira pristopa) in njihovi uporabi; l) identifikaciji fluorescence za resekcijo z uporabo kirurškega mikroskopa v dejanskem okolju v operacijski sobi; m) koristih in tveganjih resekcij, vodenih s fluorescenco ob uporabi zdravila Gliolan;

2 o bolniki morajo biti sposobni upoštevati zahteve za varno uporabo zdravila Revlimid, o bolnikom je treba priskrbeti ustrezno izobraževalno brošuro in kartico bolnika; • varnostne nasvete, primerne za vse bolnike: o opis ter obravnavanje nevtropenije in trombocitopenije, vključno s stopnjo incidence v kliničnih študijah, o opis in obravnavanje trombemboličnega tveganja, vključno s stopnjo incidence v kliničnih študijah, o uporabo pri bolnikih z jetrno in/ ali ledvično okvaro, o odstranjevanje odvečnega zdravila, o lokalne, za državo značilne dogovore za predpisovanje in izdajanje zdravila Revlimid, o opis tveganja hipotiroidizma, o razlaga neznanega tveganja nevropatije pri dolgotrajni uporabi; • opis PPN- ja in razvrstitev bolnikov po spolu in zmožnosti zanositve: o algoritem za izvajanje PPN- ja, o opredelitev žensk v rodni dobi (ŽRD), in ukrepov, ki jih morajo zdravniki izvajati, kadar niso prepričani; • varnostne nasvete za ženske v rodni dobi: o potrebo po izogibanju fetalni izpostavljenosti, o opis PPN- ja, o potrebo po ustrezni kontracepciji (tudi, če ima ženska amenorejo) in opredelitev ustrezne kontracepcije, o režim testov nosečnosti: nasvete za ustrezne teste, pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem, glede na kontracepcijsko metodo, po končanem zdravljenju, o potrebo po takojšnji prekinitvi zdravljenja z zdravilom Revlimid pri sumu na nosečnost, o potrebo po takojšnjem obveščanju lečečega zdravnika pri sumu na nosečnost; • varnostne nasvete za moške: o potrebo po izogibanju fetalni izpostavljenosti, o potrebo po uporabi kondomov, če je spolna partnerka ŽRD (tudi, če je moški imel vazektomijo): med zdravljenjem z zdravilom Revlimid, še en teden po zadnjem odmerku, o če partnerka zanosi, medtem ko bolnik jemlje zdravilo Revlimid ali kmalu po prenehanju jemanja zdravila Revlimid, mora takoj obvestiti lečečega zdravnika; • zahteve v primeru nosečnosti: o navodila za takojšnjo prekinitev zdravljenja z zdravilom Revlimid pri sumu na nosečnost, o potrebo po napotitvi k zdravniku specialistu za teratologijo ali z izkušnjami v teratologiji na diagnozo, oceno in posvet, o podrobnosti za stike za poročanje kakršnegakoli suma na nosečnost, o obrazec za poročanje nosečnosti; • kontrolni seznam za zdravnike, ki zagotavlja, da je bil bolnik deležen ustreznega svetovanja o zdravljenju, kontracepcijskih metodah in preprečevanju nosečnosti, ki ustreza spolu in statusu zmožnosti zanositve • obrazce za poročanje o neželenih učinkih.