NOAEL je kratica za koncentracijo brez opaznih negativnih učinkov in predstavlja največji odmerek ali stopnjo izpostavljenosti, pri kateri ni opaziti neželenih učinkov, ki so povezani s preskusom.

Vrednosti NOAEL niso določili.

Povzetek o toksičnosti pri sesalcih in sklepi (vključno z NOAEL, NOEL oziroma ADI).

Kjer koncentracije NOAEL ali LOAEL ni mogoče ugotoviti, je treba opraviti kvalitativno primerjavo.

Pri kuncih je bila vrednost NOAEL 0, 1 e/ kg/ dan za učinke na brejo mater in 0, 3 e/ kg/ dan za učinke na plod.

Če je bila za katerega od učinkov, prikazanih v odstavku 21, ugotovljena koncentracija NOAEL ali LOAEL, mora opisu tveganja slediti še primerjava NOAEL ali LOAEL z oceno razmerja med odmerkom in koncentracijo, ki ji bo populacija izpostavljena.

Če koncentracije NOAEL ni mogoče ugotoviti, se določi koncentracija, pri kateri so opazni najmanjši neželeni učinki (LOAEL).

Če NOAEL ni mogoče določiti, se določi najnižji odmerek/koncentracija, pri kateri je mogoče opaziti neželen učinek (LOAEL).

(vključno z ravnjo brez opaznega škodljivega učinka (NOAEL), ravnjo brez opaznega učinka (NOEL), dopustnim dnevnim vnosom (DDV).

Če je bil za katerega koli od učinkov iz Priloge IA ugotovljen NOAEL ali LOAEL, opredelitev tveganja v zvezi z vsakim posameznim zadevnim učinkom zajema primerjavo NOAEL ali LOAEL z ocenjeno višino odmerka/koncentracije, ki ji bo(-do) skupina(-e) prebivalstva izpostavljena(-e).

Če je mogoče dokazati, da snov, ki je rakotvorna, ni genotoksična, je zanjo primerno določiti NOAEL/LOAEL, kakor je opisano v odstavku 2.1.

Ker niso mogli ugotoviti NOAEL, niso mogli oceniti varnostne meje med ne- karcinogenimi koncentracijami pri opicah in izpostavljenostjo pri bolnikih.

Vendar če se lahko dokaže, da snov, ugotovljena kot rakotvorna, ni genotoksična, je ustrezno ugotoviti NOAEL/LOAEL, kakor je navedeno v odstavku 2.1.

Za akutno toksičnost, jedkost in draženje običajno ni mogoče izpeljati NOAEL ali LOAEL na osnovi preskusov, opravljenih v skladu z zahtevami te direktive.

Stopnje izpostavljenosti, pri katerih se ti učinki niso pojavili (NOAEL), so bile v enakem razponu kot stopnje izpostavljenosti v klinični uporabi ali nižje.

Nato je treba izbrati padajoče zaporedje velikosti odmerkov, da se določita vsak odziv, ki je pogojen z odmerkom, in koncentracija brez opaznih negativnih vplivov (NOAEL).

Rezultate, pridobljene s primerjavo izpostavljenosti koncentracijam NOAEL za vsako aktivno ali pogojno nevarno snov, se združi v skupno oceno tveganja biocidnega pripravka.

Če NOAEL ni mogoče ugotoviti, se ugotovi najnižji odmerek/koncentracija, ki je povezana s škodljivim učinkom, tj. najnižja raven z opaznim škodljivim učinkom (LOAEL).

Pri študijah plodnosti je bila vrednost NOAEL 300 e/ kg/ dan za splošno toksičnost tako pri samcih kot samicah ter 1000 e/ kg/ dan za plodnost in sposobnost razmnoževanja.

Za akutno strupenost, jedkost in dražilnost navadno ni mogoče ugotoviti NOAEL ali LOAEL na podlagi rezultatov preskusov, opravljenih v skladu z zahtevami Direktive 67/548/EGS.

Za akutno strupenost, jedkost in dražilnost običajno ni mogoče določiti NOAEL ali LOAEL na podlagi rezultatov preskusov, izvedenih v skladu z zahtevami Direktive 67/548/EGS.

Raven brez ugotovljenih neželenih učinkov (NOAEL) je bila vsaj 118- krat tolikšna, kot je (na podlagi AUC) izpostavljenost med uporabo priporočenega dnevnega odmerka pri človeku.

Stopnja brez opaznih neželenih učinkov (NOAEL) s 15 mg/ kg/ dnevno pri podganah ustreza AUC, ki je znatno višji (x 15000), kot izpostavljenost ljudi po zaužitju zdravila Circadin 2 mg.

Raven, pri kateri niso bili opaženi nikakršni neugodni učinki (NOAEL) za plodnost pri samicah, je bila 10 mg/ kg/ dan (= 20 kratna največja izpostavljenost pri človeku po uporabi na koži).

Ti NOAEL odmerki so bili (glede na AUC) povezani s sistemsko izpostavljenostjo, ki je bila pri podganah 9, 7- krat večja, pri kuncih pa 2, 1- krat večja od predvidene klinične izpostavljenosti.

Pri strupenosti pri ponovljivih odmerkih in strupenosti za razmnoževanje se oceni razmerje med odmerkom in odzivom, in kjer je to mogoče, se ugotovi raven brez opaznega škodljivega učinka (NOAEL).

V študijah razvoja je bila raven brez vidnega neželenega učinka (NOAEL - No Observed Adverse Effect Dose Level) pri podganah 1000 e/ kg/ dan za učinke na brejo mater in 3000 e/ kg/ dan za učinke na plod.

Prav tako bo zagotovil informacije o odzivu na odmerke in omogočil oceno stopnje koncentracije brez opaznih negativnih vplivov (NOAEL), ki se lahko uporablja za določitev meril o varnosti za izpostavljenost.

V raziskavah subkutane plodnosti na podganah ni bilo u inkov na samce, medtem ko so pri samicah opažali zmanjšano plodnost in dolo ili stopnjo NOAEL (stopnja, pri kateri ni opaženih neželenih u inkov) 5 mg/ kg.

Ti odmerki brez opaženih neželenih učinkov (t. i. odmerki NOAEL - no observed adverse effect level) so bili povezani s sistemsko izpostavljenostjo, ki je bila do 2, 5- krat večja od predvidene klinične izpostavljenosti.

Za strupenost pri ponovljenih odmerkih in strupenost za razmnoževanje se najprej oceni razmerje med odmerkom in odzivom in, kadar je to mogoče, ugotovi, pri katerem odmerku ni več mogoče opaziti neželenih učinkov (NOAEL).

Za vsako aktivno in vsako pogojno nevarno snov, ki je v biocidnem pripravku, oceni tveganja sledi, kadar je to mogoče, opis nevarnosti in vzpostavitev ustreznih koncentracij, pri katerih ni opaziti neželenih učinkov (NOAEL).

Odmerek, pri katerem niso opazili neželenih učinkov (NOAEL – no observed adverse effect level), je bil manj kot 75 mg/ kg/ dan, kar je približno 25- krat več kot dnevna izpostavljenost pri človeku na podlagi vrednosti AUC.

Kadar se za kateri koli učinek iz Priloge I A določi vrednost NOAEL ali LOAEL, se v postopku opredelitve tveganja ta vrednost primerja z ocenjenim odmerkom/koncentracijo, ki mu/ji bo(-do) izpostavljena(-e) skupina(-e) prebivalstva.

Najvišji dosegljivi odmerek 48, 7 mikrogramov/ kg/ dan je bil hkrati » stopnja brez opaznih neželenih učinkov « (no observed adverse event level - NOAEL), kot je bilo ugotovljeno v 26- tedenski študiji inhalacijske toksičnosti pri podganah.

V 39- tedenski študiji na opicah pri najmanjšem odmerku 15 mg/ kg, kar je približno ena tretjina največjega odmerka za človeka (ki je 800 mg, izračunan na podlagi telesne površine), niso našli NOAEL (odmerek brez opaženih neželenih učinkov).

Pri toksičnosti zaradi ponovljenih odmerkov in toksičnosti za razmnoževanje se oceni razmerje med odmerkom in učinkom za vsako aktivno snov ali pogojno nevarno snov, in kadar je to mogoče, ugotovi, kakšna je koncentracija, pri kateri ni opaziti neželenih učinkov (NOAEL).

Povzetek in zaključki toksikoloških raziskav pri sesalcih, vključno s koncentracijo, pri kateri ni opaznih neželenih učinkov, (NOAEL), koncentracijo, pri kateri ni opaznih učinkov (NOEL); skupna ocena, ob upoštevanju vseh toksikoloških podatkov in vseh drugih podatkov v zvezi z aktivnimi snovmi.

Poglavitne ugotovitve, ki so jih ugotovili v študijah toksičnosti po večkratnem odmerjanju (podgana, pes), v 2 - letni štuudiji kancerogensti pri podganah ter v študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja (podgana, zajec), so bile omejene na reakcije na mestu injiciranja, za katere ni bilo možno ugotoviti nobenega NOAEL.

Povzetek toksikologije pri sesalcih in sklepi, vključno s koncentracijo, pri kateri niso opazni neželeni učinki (NOAEL), koncentracijo, pri kateri niso opazni učinki (NOEL), in če je ustrezno, ADI; skupna ocena, ob upoštevanju vseh toksikoloških podatkov in podatkov o patogenosti in infektivnosti ter vseh drugih podatkov v zvezi z aktivnimi organizmi.

Pri novorojenih podganah, ki so prejemale kargluminsko kislino 18 dni po oralni sondi, kot tudi pri mladih podganah, ki so prejemale kargluminsko kislino dnevno skozi 26 tednov, je bila meja ravni brez opaznih učinkov (NOEL – No Observed Effect Level) pri 500 mg/ kg/ dan, meja brez opaznih neželenih učinkov (NOAEL – No Adverse Effect Level) pa pri 1. 000 mg/ kg/ dan.

Varno območje, glede na učinke na ledvici, je bilo v dolgoročnih študijah večkratnih parenteralnih odmerkov na živalih ozko, vendar kumulativne koncentracije brez neželenih učinkov (NOAEL) pri enkratnih odmerkih (1, 6 mg/ kg) in pri do en mesec trajajočih študijah večkratnih odmerkov (0, 06 – 0, 6 mg/ kg/ dan) niso kazale na učinke na ledvici v odmerkih, ki so bili enakovredni največjemu nameravanemu človeškemu terapevtskemu odmerku ali ki so le- tega presegali.